エリキュース錠5mg

1. 9.1.1 出血のリスクが高い患者（先天性あるいは後天性出血性疾患、活動性の潰瘍性消化管疾患、細菌性心内膜炎、血小板減少症、血小板疾患、活動性悪性腫瘍、出血性脳卒中の既往、コントロール不良の重度の高血圧症、脳・脊髄・眼科領域の最近の手術歴等を有する患者）

   出血の危険性が増大するおそれがある。［1.1 参照］

2. 9.1.2 低体重の患者

   出血の危険性が増大するおそれがある。［1.1 参照］

• ＜非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制＞
  1. 9.2.1 腎不全（CLcr 15mL/min未満）の患者

     投与しないこと。腎不全（CLcr 15mL/min未満）の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［2.4 参照］

  2. 9.2.2 腎障害（CLcr 15～50mL/min）のある患者

     出血の危険性が増大するおそれがある。［1.1 参照］

• ＜静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制＞
  1. 9.2.3 重度の腎障害（CLcr 30mL/min未満）のある患者

     投与しないこと。重度の腎障害（CLcr 30mL/min未満）のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［2.5 参照］

  2. 9.2.4 腎障害（CLcr 30～50mL/min）のある患者

     出血の危険性が増大するおそれがある。［1.1 参照］

1. 9.3.1 重度の肝障害のある患者

   重度の肝障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（マウス¹⁾ 、ラット^{2) ,3)} 及びウサギ⁴⁾ ）で胎児への移行が認められている。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている⁵⁾ 。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。非弁膜症性心房細動患者に対して本剤を投与する場合、特に80歳以上の患者に対しては、腎機能低下（血清クレアチニン1.5mg/dL以上）及び体重（60kg以下）に応じて本剤を減量すること。［7.1 参照］［16.6.3 参照］

1. 11.1.1 出血

   頭蓋内出血（頻度不明）、消化管出血（0.6％）、眼内出血（0.3％）等の出血があらわれることがある。［8.1 参照］

2. 11.1.2 間質性肺疾患（頻度不明）

   咳嗽、血痰、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

4. *11.1.4 *急性腎障害（頻度不明）

   経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内に赤血球円柱を多数認めるものが報告されている^{6) ,7)} 。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 日本人を含む急性冠症候群の患者（承認外効能・効果）を対象とした国際共同臨床試験において、本剤5mg 1日2回群とプラセボ群の比較が行われたが、本剤群で臨床的に重要な出血の増加が認められたこと等から、試験は早期に中止となった。この試験ではほとんどの患者でアスピリン及びチエノピリジン系抗血小板薬の2剤との併用が行われていた⁹⁾ 。［8.3 参照］［10.2 参照］
2. 15.1.2 海外において実施された3抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテインI抗体）のいずれもが陽性で、血栓症の既往がある抗リン脂質抗体症候群患者を対象とした直接作用型経口抗凝固薬（リバーロキサバン）とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベントの再発が、ワルファリン群61例では認められなかったのに対し、リバーロキサバン群では59例中7例に認められたとの報告がある¹⁰⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に、アピキサバン2.5及び10mg（各投与量12例）を空腹時に単回経口投与した時、投与後3～3.5時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は6～8時間であった¹¹⁾ 。

   投与量 （mg）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng･h/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）
   2.5	52.5 （16）	466 （17）※	3.50 （1.5, 6.0）	6.12 （1.21）※
   10	175.7 （22）	1628 （18）	3.00 （1.0, 6.0）	8.11 （4.18）

   各投与量12例、C_max及びAUC_0-∞は幾何平均値（変動係数%）、T_maxは中央値（範囲）、※N＝10
   T_1/2は算術平均値（標準偏差）
   C_max：最高血漿中濃度
   AUC_0-∞：無限大時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積
   T_max：最高血漿中濃度到達時間
   T_1/2：消失半減期

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人6例に、アピキサバン1回2.5、5及び10mg 1日2回反復投与したとき、投与3日目に定常状態に到達し、累積係数は1.7～2.0であった¹²⁾ 。

   

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人22例において、絶食時及び食後にアピキサバンを5mg単回経口投与したとき、食後投与におけるC_max及びAUCは、絶食時と比較してそれぞれ約15％及び約20％減少した¹³⁾ （外国人データ）。

2. 16.2.2 バイオアベイラビリティ

   アピキサバンの投与量10mgまでの絶対バイオアベイラビリティは約50％であった^{14) ,15)} （外国人データ）。

健康成人6例を対象にアピキサバン0.5～5mgを静脈内^注）単回投与した時の分布容積は、約21Lであった。アピキサバンは血球にも移行し、血漿中濃度に対する全血中濃度の比は、0.7～0.8であった。アピキサバンの血清蛋白結合率は、約87％であった^{15) ,16) ,17)} （外国人データ）。

3-オキソピペリジニル基のO-脱メチル化及び水酸化がアピキサバンの主な代謝部位である。未変化体が活性本体であり、その代謝物は薬理活性を持たない¹⁸⁾ 。アピキサバンは、主にCYP3A4/5によって代謝され、CYP1A2、2C8、2C9、2C19及び2J2の寄与は小さい¹⁹⁾ 。［10. 参照］

アピキサバンは、複数の経路で消失する。アピキサバンの全身クリアランスは、約3.3L/hである。¹⁴C-アピキサバンを健康被験者に経口投与したとき、投与された放射能の約25％が代謝物として主として糞中に回収された。未変化体の尿中排泄は全身クリアランスの約27％を占め、胆汁中排泄及び腸での分泌の寄与も観察されている^{15) ,16) ,20)}   （外国人データ）。アピキサバンはP-糖蛋白及びBCRPの基質となる²¹⁾ 。［10. 参照］

1. 16.6.1 腎機能障害者

   軽度（CLcr：51～80mL/min、10例）、中等度（CLcr：30～50mL/min、7例）及び重度（CLcr：15～29mL/min、7例）の腎機能障害を有する被験者への投与において、アピキサバンのAUCは、正常なCLcrの被験者と比較して、それぞれ16、29及び44％増加した（回帰モデルによる推定値）²²⁾ （外国人データ）。
   末期腎疾患（ESRD）を有する被験者に血液透析直後にアピキサバン5mgを単回投与したとき、AUCは腎機能が正常な被験者と比較して36％増加した。ESRDを有する被験者にアピキサバン5mgを単回投与し2時間後に血液透析を行ったとき、血液透析直後にアピキサバンを投与した場合と比較してAUCは14％減少し、アピキサバンの透析クリアランスは18mL/minであった²³⁾ （外国人データ）。［13.2 参照］

2. 16.6.2 肝機能障害者

   軽度（Child-Pugh A）及び中等度（Child-Pugh B）の肝機能障害被験者（各8例）及び健康成人（16例）にアピキサバン5mgを単回経口投与したとき、肝障害被験者及び健康成人の薬物動態は類似していた²⁴⁾ （外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者及び女性

   21～40歳の男女40例及び65～79歳の男女39例にアピキサバン20mg^注）を単回投与したとき、C_maxに年齢の影響は認められなかったが、AUCは高齢者でやや高い値（32％）を示した。［9.8 参照］
   また、女性被験者のC_max及びAUCは男性被験者と比較して、約18％及び約15％高かった²⁵⁾ （外国人データ）。

4. 16.6.4 低体重（体重50kg以下）及び過体重（体重120kg以上）

   体重50kg以下（18例）、65～85kg（18例）、及び120kg以上（19例）の被験者55例にアピキサバン10mgを単回投与したときのC_max及びAUCは、65～85kg群と比較して50kg以下群では約30％及び約20％高く、120kg以上群では約30％及び約20％低かった²⁶⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人18例を対象に、CYP3A4及びP-糖蛋白の強力な阻害剤であるケトコナゾール（1回400mg 1日1回経口投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びC_maxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ2及び1.6倍増加した²⁷⁾ （外国人データ）。［10.2 参照］

2. 16.7.2 ジルチアゼム

   健康成人18例を対象に、ジルチアゼム（1回360mg 1日1回投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びC_maxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ1.4及び1.3倍増加した²⁷⁾ （外国人データ）。［10.2 参照］

3. 16.7.3 ナプロキセン

   健康成人21例を対象に、ナプロキセン（500mg単回投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びC_maxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ1.5及び1.6倍増加した²⁸⁾ （外国人データ）。［10.2 参照］

4. 16.7.4 リファンピシン

   健康成人20例を対象に、リファンピシン（1回600mg 1日1回投与）とアピキサバン（10mg単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びC_maxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ54％及び42％減少した²⁹⁾ （外国人データ）。［10.2 参照］

5. 16.7.5 エノキサパリン

   健康成人20例を対象に、エノキサパリン（40mg単回投与）とアピキサバン（5mg単回投与）を併用投与したとき、Xa因子の阻害は相加的であった³⁰⁾ （外国人データ）。［10.2 参照］

1. 16.8.1 QT間隔に対する影響

   健康成人40例を対象に、アピキサバン1回50mg^注）1日1回3日間投与したとき、プラセボで補正したQTc間隔は延長しなかった³¹⁾ （外国人データ）。
   注：本剤の承認用量は、非弁膜症性心房細動には1回2.5mg又は5mgを1日2回、静脈血栓塞栓症には1回10mgを1日2回7日間投与後1回5mgを1日2回投与である。

• ＜非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制＞
  1. 17.1.1 国際共同第III相試験

     非弁膜症性心房細動患者18,201例（日本人336例を含む）を対象に、アピキサバン5mg 1日2回（以下、5mg BID）（ただし、血清クレアチニン1.5mg/dL以上、体重60kg以下、年齢80歳以上の3項目のうち2項目を満たす患者は2.5mg 1日2回（以下、2.5mg BID））、又は対照薬としてワルファリン（PT-INR 2.0～3.0となるように適宜調節）を投与した二重盲検群間比較試験（ARISTOTLE試験）を実施し、主要有効性評価項目である脳卒中（虚血性、出血性、及び特定不能）又は全身性塞栓症の初回発現までの期間を指標にアピキサバンのワルファリンに対する非劣性を検証した（非劣性マージン＝1.38及び有意水準0.025（片側））。［7.1 参照］
     Intention-to-treat集団を対象に解析した結果、発現率はアピキサバン群1.27％/年に対しワルファリン群1.60％/年であり、有効性に関してワルファリンに対し21％の抑制（ハザード比（HR）0.79、95％信頼区間（CI）0.66～0.95）が確認され、本剤の非劣性が確認された。また、全死亡の発現率は、アピキサバン群で3.52％/年、ワルファリン群で3.94％/年であった（HR 0.89、95％CI 0.80～1.00）。
     一方、出血性イベント（ISTH基準の大出血）の発現率は、アピキサバン群2.13％/年に対してワルファリン群3.09％/年であり、アピキサバンはワルファリンに比べ減少した（HR 0.69、95％CI 0.60～0.80）。また、アピキサバンとアスピリンの併用により、出血リスクは1.8％/年から3.4％/年へ増大、ワルファリンとアスピリンの併用により、2.7％/年から4.6％/年へ増大することが示された^{32) ,33)} 。
     アピキサバン群における副作用発現頻度は、27.8%（2,524/9,088例）であった。主な副作用は、鼻出血5.0%（456/9,088例）、血尿2.6%（234/9,088例）、挫傷1.7%（151/9,088例）、血腫1.4%（129/9,088例）及び貧血1.1%（103/9,088例）であった。

     ARISTOTLE試験における主要有効性/安全性評価項目結果（平均投与期間：アピキサバン群1.71年、ワルファリン群1.68年）

     主要有効性/ 安全性イベント	イベント発現例数/患者数 （年間イベント発現率）		ハザード比 （95％信頼区間）
     	アピキサバン	ワルファリン
     脳卒中/全身性塞栓症 複合評価項目	212/9120 （1.27%/年）	265/9081 （1.60%/年）	0.79 （0.66, 0.95）
     全死亡	603/9120 （3.52%/年）	669/9081 （3.94%/年）	0.89 （0.80, 1.00）
     ISTH基準の大出血	327/9088 （2.13%/年）	462/9052 （3.09%/年）	0.69 （0.60, 0.80）
     致死性出血	10/9088 （0.06%/年）	37/9052 （0.24%/年）	-
     頭蓋内出血	52/9088 （0.33%/年）	122/9052 （0.80%/年）	-
     消化管出血	118/9088 （0.76%/年）	130/9052 （0.86%/年）	-

     日本人集団においては、有効性イベント（脳卒中/全身性塞栓症）の発現率は、アピキサバン群3/161例（0.87％/年）、ワルファリン群6/175例（1.67％/年）であった。また、安全性に関して、出血性イベント（ISTH基準の大出血）の発現率は、アピキサバン群4/160例（1.26％/年）、ワルファリン群18/175例（5.99％/年）であり、日本人集団においてもアピキサバン群はワルファリン群に比べ、大出血の年間イベント発現率は低かった。また、これらの結果は、全体の結果と比較して同様の傾向がみられた。
     日本人集団のアピキサバン群における副作用発現頻度は、28.1%（45/160例）であった。主な副作用は、鼻出血6.9%（11/160例）、皮下出血5.0%（8/160例）、結膜出血2.5%（4/160例）、挫傷、皮下血腫、便潜血及び血尿 各1.9%（3/160例）であった。

     ARISTOTLE試験の日本人部分集団における主要有効性/安全性評価項目結果（平均投与期間：アピキサバン群約2.00年、ワルファリン群約1.75年）

     主要有効性/ 安全性イベント	イベント発現例数/患者数 （年間イベント発現率）
     	アピキサバン	ワルファリン
     脳卒中/全身性塞栓症 複合評価項目	3/161 （0.87％/年）	6/175 （1.67％/年）
     全死亡	6/161 （1.74％/年）	11/175 （3.02％/年）
     ISTH基準の大出血	4/160 （1.26％/年）	18/175 （5.99％/年）
     致死性出血	0/160 （0％/年）	2/175 （0.65％/年）
     頭蓋内出血	0/160 （0％/年）	6/175 （1.97％/年）
     消化管出血	2/160 （0.63％/年）	6/175 （1.97％/年）

  2. 17.1.2 国内第II相試験

     非弁膜症性心房細動患者222例を対象としてアピキサバン（2.5mg BID、あるいは5mg BID）についてワルファリン（PT-INR 2.0～3.0となるように適宜調節）を対照薬として12週間投与で行われた部分盲検比較試験（アピキサバン2用量群は二重盲検、ワルファリン群は非盲検）（ARISTOTLE-J試験）で、安全性主要評価項目である大出血、臨床的に重要な非大出血（CRNM）の複合評価項目の発現割合を解析したところ、アピキサバン2.5mg BID群1/72例（1.4％）、アピキサバン5mg BID群1/71例（1.4％）で、ワルファリン群4/75例（5.3％）と比較して本剤で低かった。なお、全ての有害事象の発現割合は各群間に差は認められなかった。また、有効性に関して、脳卒中は、ワルファリン群で3/74例（4.1％）に対してアピキサバン群では発現はなかった。全身性塞栓症、心筋梗塞、全死亡イベントに関しては、アピキサバン群、ワルファリン群ともに発現しなかった³⁴⁾ 。
     アピキサバン2用量群における副作用発現頻度は、23.8%（34/143例）であった。主な副作用は、鼻出血3.5%（5/143例）、尿中血陽性2.1%（3/143例）であった。

• ＜静脈血栓塞栓症患者における治療及び再発抑制＞
  1. 17.1.3 国内第III相試験

     急性症候性静脈血栓塞栓症（VTE）患者80例を対象に、アピキサバン10mg BID 7日間投与後、アピキサバン5mg BID、又は対照薬としてヘパリン（UFH）を5日間以上及びワルファリン（PT-INR 1.5～2.5になるように適宜調整）を6ヵ月間投与した^注1）非盲検群間比較試験（AMPLIFY-J試験）を実施した。
     
     注1）非経口抗凝固薬による前治療として1日1回投与のフォンダパリヌクスは2回まで、36時間を超えないUFHの持続静注を可とした。治験薬投与開始日までに非経口抗凝固薬が用いられた患者数は、アピキサバン群40例中30例、UFH/ワルファリン群39例中39例であった。
     また、VTE治療の補助療法として無作為化時に下大静脈フィルターが留置されていた患者数は、アピキサバン群40例中5例（深部静脈血栓症（DVT）2例、肺血栓塞栓症（PE）3例）、UFH/ワルファリン群40例中6例（DVT4例、PE2例）であった。［5.2 参照］
     
     主要安全性評価項目である大出血/CRNMの複合評価項目の発現割合を解析したところ、アピキサバン群3/40例（7.5％）、UFH/ワルファリン群11/39例（28.2％）で、アピキサバン群で低かった。また、有効性に関して、VTE/VTE関連死の発現割合は、UFH/ワルファリン群1/40例（2.5％）に対し、アピキサバン群での発現はなかった³⁵⁾ 。
     アピキサバン群における副作用発現頻度は、32.5%（13/40例）であった。主な副作用は、鼻出血7.5％（3/40例）であった。

     AMPLIFY-J試験における有効性/安全性評価項目結果

     有効性/ 安全性イベント	イベント発現例数/患者数（発現割合）
     	アピキサバン	UFH/ワルファリン
     VTE/VTE関連死	0/38（0%）	1/40（2.5%）
     大出血/CRNM	3/40（7.5%）	11/39（28.2%）
     大出血	0/40（0%）	2/39（5.1%）
     CRNM	3/40（7.5%）	9/39（23.1%）
     小出血	6/40（15.0%）	10/39（25.6%）
     全出血	7/40（17.5%）	17/39（43.6%）

  2. 17.1.4 海外第III相試験

     急性症候性静脈血栓塞栓症患者5,395例を対象に、アピキサバン10mg BID 7日間投与後、アピキサバン5mg BID、又は対照薬としてエノキサパリン5日間以上投与及びワルファリン（PT-INR 2.0～3.0になるように適宜調整）を6ヵ月投与した^注2）二重盲検群間比較試験（AMPLIFY試験）を実施した。
     
     注2）非経口抗凝固薬による前治療として1日1回投与のフォンダパリヌクス又はエノキサパリンは2回まで、1日2回投与のエノキサパリンは3回まで、36時間を超えないUFHの持続静注を可とした。ランダム化前に非経口抗凝固薬が投与されなかった患者数（前治療なし）は、アピキサバン群2,691例中358例、エノキサパリン/ワルファリン群2,704例中381例であり、非経口抗凝固薬が投与された患者数（前治療あり）は、アピキサバン群2,691例中2,327例、エノキサパリン/ワルファリン群2,704例中2,317例であった。
     
     主要有効性評価項目である症候性VTEの再発又はVTE関連死の発現割合を指標にアピキサバンのエノキサパリン/ワルファリンに対する非劣性が検証された。
     一方、出血性イベント（ISTH基準の大出血）の発現割合は、アピキサバン群0.56％に対しエノキサパリン/ワルファリン群1.82％であり、アピキサバン群はエノキサパリン/ワルファリン群に比べ69％減少した（相対リスク（RR）0.31 95％CI 0.17～0.55、p＜0.0001）³⁶⁾ 。
     アピキサバン群における副作用発現頻度は、19.4%（520/2,676例）であった。主な副作用は、鼻出血2.4%（63/2,676例）、挫傷1.3%（34/2,676例）、月経過多1.2%（33/2,676例）及び血尿1.2%（32/2,676例）であった。

     AMPLIFY試験における主要有効性/安全性評価項目結果

     主要有効性/ 安全性イベント	イベント発現例数/患者数 （発現割合）		相対リスク （95％信頼区間）
     	アピキサバン	エノキサパリン/ワルファリン
     VTE/VTE関連死a）	59/2609 （2.26%）	71/2635 （2.69%）	0.84 （0.60, 1.18）
     登録時： PEb）	21/900 （2.33%）	23/886 （2.60%）	0.90 （0.50, 1.61）
     登録時： DVTb）	38/1698 （2.24%）	47/1736 （2.71%）	0.83 （0.54, 1.26）
     ISTH基準の大出血	15/2676 （0.56%）	49/2689 （1.82%）	0.31 （0.17, 0.55）
     大出血/CRNM	115/2676 （4.30%）	261/2689 （9.71%）	0.44 （0.36, 0.55）
     全出血	402/2676 （15.02%）	676/2689 （25.14%）	0.59 （0.53, 0.66）

     a）非劣性の許容限界は相対リスク1.8と設定した。
     b）対象イベントが判定されなかった患者については、PE（肺血栓塞栓症）及びDVT（深部静脈血栓症）別の部分集団には含めなかった。

アピキサバンは外因性及び内因性血液凝固経路の収束点である第Xa因子を阻害することにより、その下流のプロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制し、直接的な抗血液凝固作用及び間接的な抗血小板作用を示す。

ヒト血漿を用い、アピキサバンのトロンビン産生及び血液凝固への作用を検討した。
トロンビン産生試験において、アピキサバンはヒト乏血小板血漿での組織因子誘発性トロンビン産生を濃度依存的に低下させ、50％阻害濃度（IC₅₀）は50～100nmol/Lであった³⁷⁾ 。
アピキサバンはINR及びaPTTを濃度依存的に延長するが、2倍に延長するために必要な血漿中アピキサバン濃度はそれぞれ1.9及び7.6μmol/Lであった³⁸⁾ 。

アピキサバンは直接的なトロンビン阻害作用及び抗血小板作用はないが、トロンビン産生低下作用により組織因子で惹起した血小板凝集を間接的に抑制し、IC₅₀は3.5nmol/Lであった³⁹⁾ 。

ラット、ウサギ及びイヌの動脈及び静脈血栓モデルを用い、血栓形成への影響を検討した結果^{40) ,41) ,42)} 、アピキサバンは止血能を保持した用量で用量依存的な抗血栓作用を示した。これらの試験での血漿中アピキサバン濃度を測定した結果、血栓形成に対するIC₅₀は0.1～7.57μmol/Lであった。